Analoghi della somatostatina

Agli analoghi della somatostatina appartiene una lunga serie di molecole di sintesi capeggiate da octreotide (SMS 201-995), lanreotide (BIM 23014) e da vapreotide (RC 160), utilizzata esclusivamente in un trial sperimentale scandinavo.

Per meglio comprendere il ruolo strategico di questi analoghi nel trattamento dei tumori neuroendocrini, è indispensabile sottolineare alcuni punti:

La possibilità di integrazione con altre terapie farmacologiche, anche con la stessa terapia chirurgica.
L'esclusività terapeutica limitatamente all'ambito dei tumori a basso grado di malignità, anche se metastatici, come confermato recentemente dallo studio PROMID.
La diversa derivazione embriologica dei tumori neuroendocrini (ecto-endodermica), che può condizionare una differente storia naturale della malattia e talvolta una diversa risposta al trattamento medico.

Farmacologia

La somatostatina ed i suoi analoghi, oltre a provvedere al controllo dei sintomi caratteristici di questo gruppo di tumori, consentono di raggiungere il controllo della proliferazione cellulare attraverso due meccanismi diversi: uno diretto, che implica il legame di queste sostanze con specifici recettori di superficie; l'altro indiretto, che provvede all'inibizione di alcuni fattori di crescita (fra cui IGF-1 e EGF) attraverso un controllo operato sull'ormone della crescita.

Numerosi sono gli studi che hanno posto come obiettivo la verifica dell'attività antiproliferativa degli analoghi della somatostatina, dimostrando a dosaggi elevati una consistente percentuale di stabilizzazione della malattia.

Tumori neuroendocrini di riscontro frequente e analoghi della somatostatina

Il trattamento con octreotide dei tumori neuroendocrini di più frequente riscontro ha fatto osservare nel gastrinoma una risposta biochimica nel 90% dei casi ed una risposta obiettiva completa segnalata solo in due lavori. Nell'insulinoma, benigno nel 90% dei casi, non sono state segnalate risposte obiettive. Il controllo della secrezione ormonale è scarso. In qualche caso è stato osservato un ulteriore peggioramento dell'ipoglicemia. Nel VIPoma, il controllo della diarrea e la risposta biochimica sono state osservate rispettivamente nel 56 e nel 60% dei casi, mentre la remissione completa delle metastasi è segnalata in due lavori. Nel glucagonoma, octreotide ha garantito il controllo dell'iperglicemia nel 10-90% dei casi, il controllo dell'eritema necrolitico nel 55-90% dei casi e della diarrea nel 70% dei casi. Il controllo dei sintomi nel carcinoide maligno, con dosaggio variabile di octreotide da 150 a 750 mcg/die, è presente nel 77% per la diarrea e nell' 87% dei casi per il flushing; il controllo biochimico (5-HIAA) con dosaggio di octreotide da 50 a 500 mcg/die varia dal 70 all'87% dei casi. Con la stessa dose si assiste ad una risposta obiettiva nel 28% dei casi. La sopravvivenza media nei pazienti affetti da carcinoide maligno, trattati con octreotide, è superiore ai 3 anni, maggiore di quella registrata con i chemioterapici.

Tumori neuroendocrini di riscontro non frequente e analoghi della somatostatina

In un caso di GRFoma pancreatico metastatico da noi osservato, il trattamento con octreotide (2000 mcg/die) ha fatto osservare la risposta completa sulle localizzazioni secondarie e una risposta parziale > 50% su quella primitiva, stabile per 8 anni. Il trattamento convenzionale del feocromocitoma avanzato garantisce una sopravvivenzaa a 5 anni nel 45% dei casi. Il trattamento con octreotide (600 mcg/die) in un caso descritto, ha fatto osservare un buon controllo sul dolore, sulla pressione arteriosa e sulla secrezione di catecolamine; scarso invece il controllo obiettivo sulla malattia. Il trattamento del paraganglioma metastatico con octreotide (500 mcg/die), in un caso ha permesso la riduzione della captazione di MIBG, con un miglioramento dell'indice di Karnofsky, delle funzioni digestive e dei parametri biologici. Gli spazi terapeutici per octreotide sono scarsi nel trattamento del carcinoma midollare della tiroide avanzato, ad eccezione di un favorevole controllo sulla diarrea. Nel tumore a cellule di Merkel, il trattamento convenzionale consente una sopravvivenza a 3 anni nel 55% dei casi. In un caso aneddotico da noi segnalato, il trattamento con octreotide (1000 mcg/die) ha consentito di osservare nella malattia metastatica la risposta completa, stabile per 3 anni. In un caso di tumore neuroendocrino avanzato del timo, il trattamento con octreotide (1500 mcg/die) associato a prednisone, ha fatto registrare una risposta stabile per oltre 2 anni, con il recupero del paziente al trattamento chirurgico.

Analoghi LAR

L'introduzione in clinica degli analoghi in formulazione LAR (octreotide LAR 10,20,30 mg, lanreotide 30 mg e Autogel^® 60, 90, 120 mg) ha provveduto a facilitarne l'uso con una migliore compliance. La clearance di octreotide e lanreotide e le diverse caratteristiche delle microsfere carrier a cui il farmaco è legato, condizionano una differente cinetica del prodotto, cosa che comporta il ricorso ad una o più somministrazioni mensili. Il vantaggio di una costante saturazione annulla i problemi di tachifilassi (tipici del trattamento sottocute) quando l'uso del farmaco sia posto in modo corretto. Gli analoghi della somatostatina sono in grado di garantire un ottimale controllo dei sintomi nella malattia "secernente" in oltre l'80% dei casi, in assenza di importanti effetti collaterali.

L'attività antiproliferativa di queste molecole, anche se riconosciuta, non è prevedibile. Indicatori di risposta potrebbero essere:

tumore con basso grading
tumore con basso indice di proliferazione
utilizzo di analogo con alta selettività recettoriale (SSTR 2,5)
utilizzo di analogo con alta stabilità recettoriale

Con l'introduzione in clinica degli analoghi "a lento rilascio", si è provveduto a garantire una migliore compliance ed una costante saturazione recettoriale, indispensabile per un controllo ottimale dei sintomi della malattia. Analoghi sempre più selettivi e stabili dotati di nuovi dosaggi, saranno capaci di garantire al clinico nuove opportunità terapeutiche e una migliore qualità di vita al paziente.