FAQ

La chemioterapia (di solito le associazioni con cisplatino) è indicata nei tumori neuroendocrini metastatici ad alto grado di malignità (con elevato indice di proliferazione cellulare) non aggredibili chirurgicamente.La nostra esperienza ha osservato risultati migliori per il tumore pancreatico e per il tumore a cellule di Merkel.Tumori anche metastatici con basso grado di malignità possono essere trattati preferendo molecole differenti, come ad esempio gli analoghi della somatostatina.

Le citochine, e in particolare interferone α, sono sostanze immunomodulanti in grado di attivare alcune chinasi citoplasmatiche per la sintesi di enzimi coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare.
Interferone α è stato adoperato prevalentemente nel carcinoide ileale metastatico, dove ci sono prove favorevoli nel dimostrare il coinvolgimento della cellula neoplastica nel processo di apoptosi (morte cellulare) con riduzione della massa neoplastica pari al 50% nel 20% dei pazienti trattati (Öberg et al, 1994).
Il carcinoide ileale sembra rispondere bene a questa molecola, con una risposta obiettiva media del 12.16% (0%-39%) e una riduzione media dei livelli urinari di acido 5-idrossindolacetico pari al 41.45% (7%-67%).

In uno studio norvegese, la risposta obiettiva osservata è stata pari al 39% dopo 12 mesi di trattamento; nei pazienti che hanno proseguito il trattamento, la risposta ha raggiunto il 71.4% con una sopravvivenza a 5 anni pari al 37.5% (Jacobsen et al, 1995).
Le associazioni di interferone α con la chemioterapia hanno offerto risultati deludenti, aggravati inoltre da un quadro di maggiore tossicità.Mialgia e febbre dopo terapia e sindrome da affaticamento cronico dopo lunghi periodi di trattamento sono gli effetti collaterali noti della molecola.

OctreoScan^® è un esame scintigrafico che utilizza un analogo marcato della somatostatina in grado di magnificare la presenza di alcuni sottotipi recettoriali presenti sulle cellule neoplastiche neuroendocrine.

L'uso in diagnosi di questo esame ad alto costo va riservato, in relazione alla nostra esperienza, in tre differenti situazioni:

• ai casi asintomatici ma con marcatori specifici di malattia (NSE, cromogranina A) particolarmente elevati
• ai casi con primitività ignota ma con sintomatologia fortemente sospetta per malattia neuroendocrina
• in corso di stadiazione della malattia neuroendocrina.

OctreoScan^® offre tre vantaggi indiscussi: la diagnosi di sede e la documentazione di possibili localizzazioni metastatiche; indicazioni legate alla prognosi della malattia (è noto infatti che i tumori neuroendocrini con recettori sulla membrana plasmatica della cellula neoplastica presentano una prognosi migliore); indicazioni terapeutiche, ovvero la possibilità di trattare la malattia con analoghi della somatostatina.

Gli analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide e vapreotide) hanno il loro principale razionale di impiego nelle forme endocrine funzionanti dove, in modo del tutto orientativo, il controllo dei sintomi è possibile nel 70-80% dei casi.
Numerosi studi hanno però da tempo evidenziato una attività antiproliferativa di queste molecole, in particolare per octreotide, descrivendo interessanti stabilizzazioni della malattia e risposte obiettive parziali (Studio PROMID, Rinke et al, 2009).
Altre segnalazioni confermano il ruolo di lanreotide come agente in grado di favorire il processo della apoptosi nella cellula neuroendocrina (Imam et al, 1997).

Sì, a patto che:

• Sia possibile la contemporanea asportazione radicale del tumore primitivo, condizione non vincolante ma probabilmente migliorativa in senso prognostico.
• In relazione alla presenza di le metastasi epatiche, è necessario che queste siano in numero limitato e facilmente enucleabili. Si va dunque dalla più semplice metastasectomia quando la lesione sia unica, al più complesso debulking o citoriduzione epatica quando il fegato sia sovvertito per la presenza di numerose lesioni secondarie. In questi casi è stato più volte affermata e consigliata una citoriduzione aggressiva con lo scopo di rimuovere la maggior parte di tessuto neoplastico. Noi riteniamo che questo approccio alla malattia sia corretto, a patto che il rischio anestesiologico sia basso e che il tumore sia funzionante. In quest'ultimo caso, tale metodica potrebbe garantire una migliore qualità di vita al paziente limitando il più possibile la presenza di una sindrome ormonale (per esempio diarroica).
• Vale su tutto il riscontro di un tumore metastatico a basso grado di malignità. Nei casi di un tumore metastatico ad alto grado di malignità è da preferire il trattamento chemioterapico in prima istanza.

I tumori rari, a causa della loro bassa incidenza, sfuggono a programmi di prevenzione come invece avviene per neoplasie di osservazione più frequente (polmone, mammella e colon-retto).Per i sintomi più frequenti caratteristici dei tumori sporadici funzionanti (diarrea cronica, ulcera peptica refrattaria, alterazioni del metabolismo glucidico, flushing), è possibile ipotizzare una maggiore attenzione con lo scopo di giungere in tempi brevi ad una diagnosi precoce.Per le forme familiari, che obbediscono alle leggi della genetica, è possibile un inquadramento più agevole della malattia anche in programmi di screening.

La Cromogranina A (CgA) è una glicoproteina acida di 49 kDa presente in notevole quantità nei granuli secretori delle cellule neuroendocrine. Numerosi studi hanno evidenziato come le concentrazioni sieriche e/o plasmatiche di tale peptide rappresentino un utile marcatore di tumore endocrino con una sensibilità ed una specificità variabile tra il 27 e l'81%.Esistono numerose condizioni patologiche non neoplastiche in cui è possibile osservare un incremento dei livelli circolanti di CgA, tre queste le più importanti sono:

Gastrite cronica atrofica (GCA)

Nei pazienti affetti da GCA si osserva infatti, a seguito della riduzione delle cellule parietali gastriche, un progressivo incremento del pH gastrico che determina un incremento dei livelli circolanti di gastrina ed una conseguente iperplasia delle cellule ECL del corpo-fondo gastrico.

Inibitori di pompa protonica (PPI)

Il ruolo dei PPI sull'incremento di tale marcatore tumorale è stato valutato da numerosi Autori. In particolare è stato evidenziato come i livelli circolanti di CgA siano più elevati nei pazienti in terapia con PPI rispetto ai soggetti di controllo ed ai pazienti in terapia con H2-antagonisti. In particolare l'incremento della CgA è risultato essere correlato con la presenza ed il tipo (lineare o micronodulare) di iperplasia delle cellule ECL del corpo-fondo gastrico (indotta dall'ipergastrinemia) e la presenza o meno di infezione ha Helicobacter pylori (Sanduleanu et al, 1999).

Insufficienza renale cronica

La CgA si accumula nel plasma dei pazienti con insufficienza renale poiché tale marcatore viene eliminato a livello renale ed ha un'emivita relativamente lunga. La concentrazione di CgA aumenta con il crescere della creatinina e dipende dall'entità di insufficienza renale potendo raggiungere livelli paragonabili a quelli riscontrabili nelle neoplasie endocrine.

Patologie cardiovascolari

Elevati livelli di CgA sono stati riportati in pazienti con ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca e nella sindrome coronarica acuta.

Patologie neoplastiche

Nell'ambito della patologia neoplastica la CgA si innalza non solamente nei tumori endocrini ma anche in altre neoplasie quali il tumore della prostata (ove sembra rivestire un ruolo prognostico negativo), il microcitoma polmonare, l'epatocarcinoma e, più raramente, nell'adenocarcinoma del colon, della mammella e del pancreas.

Altro

Elevati livelli di CgA sono stati riscontrati in numerose altre condizioni patologiche tumorali e non tra le quali è importante ricordare l'epatite cronica (20%), la pancreatite cronica (20%), la cirrosi epatica (50%), le malattie infiammatorie croniche intestinali (50%) e le malattie infiammatorie sistemiche.

La localizzazione del tumore neuroendocrino e la determinazione del bilancio di estensione della malattia sono passi essenziali per impostare un corretto iter terapeutico e per il successivo follow-up. Generalmente, le tecniche radiologiche come la TC o la RMN sono utili nella localizzazione del tumore primitivo, in particolare se questo non è clinicamente funzionante, mentre l'imaging medico nucleare è più utile nella valutazione dell'estensione della malattia, nella stadiazione e nella scelta della terapia. Riguardo alla scintigrafia con ¹¹¹In-pentetreotide (OctreoScan^®) si è già detto. A questo proposito, va ricordato che in tempi recenti si è reso possibile un ruolo integrato dell'imaging morfologico e di quello funzionale scintigrafico nella gestione ottimale del paziente affetto da tumore neuroendocrino dimostrando sensibilità diagnostiche superiori a quelle di ¹¹¹In-pentetreotide per lo studio delle lesioni metastatiche. Il ruolo di ¹¹¹In-pentetreotide, dal punto di vista della sensibilità diagnostica, si è quindi ridimensionato a causa della bassa risoluzione spaziale. Tuttavia, bisogna sottolineare come ¹¹¹In-pentetreotide sia in grado di esplorare il corpo intero e, soprattutto, di dare indicazioni terapeutiche alla terapia con analoghi freddi e radiomarcati della somatostatina. Ad oggi la risoluzione spaziale rappresenta il maggior fattore limitante nell'uso della scintigrafia con ¹¹¹In-pentetreotide nell'approccio diagnostico ai tumori neuroendocrini. In questo panorama la PET recettoriale con ⁶⁸Ga-DOTA-octreotide sta assumendo un ruolo sempre più importante. Attualmente, i ⁶⁸Ga-DOTA-peptidi più utilizzati sono il ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, il ⁶⁸Ga-DOTA-NOC ed il ⁶⁸Ga-DOTA-TATE. Tuttavia, è doveroso ricordare che un esame con ¹¹¹In-pentetreotide tecnicamente corretto, dal punto di vista dell'acquisizione scintigrafica, fornisce tuttora un'elevata sensibilità diagnostica e informazioni preziose per la successiva impostazione terapeutica. In uno studio recente è stata documentata una sensibilità della PET con ⁶⁸Ga-DOTA-TOC superiore (97%) rispetto alla TC (61%) ed all'OctreoScan^® (52%) per l'identificazione di lesioni neuroendocrine, soprattutto per quelle più piccole a livello linfonodale ed osseo. Diversi studi hanno inoltre suggerito come i ⁶⁸Ga-DOTA-peptidi siano particolarmente utili per l'identificazione di lesioni neuroendocrine a livello linfonodale, osseo ed epatico, per l'identificazione del tumore primitivo a localizzazione ignota in pazienti con metastasi neuroendocrine accertate e in casi di lesioni a localizzazione inusuale.

Fra le altre metodiche di indagine che chiameremo ancillari vanno ricordate quelle endoscopiche (gastroscopia ed EUS - eco endoscopia, colonscopia, broncoscopia) che consentono oltre ad una visione diretta della lesione in studio, anche la raccolta di materiale tessutale per l'indagine cito-istologica, compreso lo studio immunoistochimico (biologico) del tumore.

Per rimanere in questo ambito, anche la semplice raccolta di materiale da analizzare attraverso la metodica di ago-aspirazione con guida ecografica (per esempio per lesioni epatiche sospette) si colloca nello studio citologico della malattia. Queste indagini affrontate dal patologo sono molto importanti per il clinico perché la strategia terapeutica per questi tumori cambia in modo radicale in caso di basso o alto grado di malignità.

Per concludere, vanno menzionate altre metodiche di imaging radiologico come l'Entero-TC e la Colonscopia virtuale che consentono in molti casi di apportare nuove informazioni sulla malattia o di confermarne altre già acquisite.